Lymphangioleiomyomatosis: circulating levels of FGF23 and pulmonary diffusion / Linfangioleiomiomatose: níveis circulantes de FGF23 e difusão pulmonar

ABSTRACT Objective: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare, destructive disease of the lungs with a limited number of determinants of disease activity, which are a critical need for clinical trials. FGF23 has been implicated in several chronic pulmonary diseases. We aimed to determine the association between serum FGF23 levels and pulmonary function in a cohort of patients with LAM. Methods: This was a descriptive single-center study in which subjects with LAM and controls with unreported lung disease were recruited. Serum FGF23 levels were measured in all subjects. Clinical data, including pulmonary function testing, were retrospectively obtained from electronic medical records of LAM subjects. Associations between FGF23 levels and clinical features of LAM were explored via nonparametric hypothesis testing. Results: The sample comprised 37 subjects with LAM and 16 controls. FGF23 levels were higher in the LAM group than in the control group. In the LAM group, FGF23 levels above the optimal cutoff point distinguished 33% of the subjects who had nondiagnostic VEGF-D levels. Lower FGF23 levels were associated with impaired DLCO (p = 0.04), particularly for those with isolated diffusion impairment with no other spirometric abnormalities (p = 0.04). Conclusions: Our results suggest that FGF23 is associated with pulmonary diffusion abnormalities in LAM patients and elicit novel mechanisms of LAM pathogenesis. FGF23 alone or in combination with other molecules needs to be validated as a biomarker of LAM activity in future clinical research.

RESUMO Objetivo: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara e destrutiva dos pulmões com um número limitado de determinantes da atividade da doença, que são uma necessidade crítica para ensaios clínicos. O FGF23 já foi implicado em várias doenças pulmonares crônicas. O nosso objetivo foi determinar a associação entre os níveis séricos de FGF23 e a função pulmonar em uma coorte de pacientes com LAM. Métodos: Estudo descritivo unicêntrico no qual foram recrutados indivíduos com LAM e controles com doenças pulmonares não declaradas. Os níveis séricos de FGF23 foram medidos em todos os indivíduos. Os dados clínicos, incluindo testes de função pulmonar, foram obtidos retrospectivamente a partir dos prontuários eletrônicos dos indivíduos com LAM. As associações entre os níveis de FGF23 e as características clínicas da LAM foram exploradas por meio do teste de hipóteses não paramétrico. Resultados: A amostra incluiu 37 indivíduos com LAM e 16 controles. Os níveis de FGF23 foram mais altos no grupo LAM do que no grupo controle. No grupo LAM, níveis de FGF23 acima do ponto de corte ideal distinguiram 33% dos indivíduos com níveis não diagnósticos de VEGF-D. Níveis mais baixos de FGF23 estavam associados à DLCO comprometida (p = 0,04), particularmente naqueles com comprometimento isolado da difusão e sem outras alterações espirométricas (p = 0,04). Conclusões: Nossos resultados sugerem que o FGF23 está associado a alterações na difusão pulmonar em pacientes com LAM e potencialmente indicam novos mecanismos de patogênese da LAM. O FGF23 isoladamente ou em combinação com outras moléculas precisa ser validado como um biomarcador da atividade da LAM em futuras pesquisas clínicas.

Diagnostic performance of VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis: a meta-analysis / Desempenho diagnóstico do VEGF-D para linfangioleiomiomatose: meta-análise

ABSTRACT Objective: VEGF-D is a potential biomarker for lymphangioleiomyomatosis (LAM); however, its diagnostic performance has yet to be systematically studied. Methods: We searched PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, and Cochrane Library to identify primary studies on VEGF-D in relation to the diagnosis of LAM. The quality of the studies was evaluated using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). Summary estimates of diagnostic accuracy were pooled using a bivariate random effects model. Subgroup and sensitivity analyses were performed to explore possible heterogeneity. The Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) was applied to rate the quality of evidence and indicate the strength of recommendations. Results: Ten studies involving 945 patients were of high risk in quality, as assessed using the QUADAS-2. The pooled diagnostic parameters were indicated as follows: sensitivity = 0.82 (95% CI, 0.71-0.90); specificity = 0.98 (95% CI, 0.94-0.99); and diagnostic OR = 197 (95% CI, 66-587). The AUC of summary ROC analysis was 0.98. The subgroup and sensitivity analyses revealed that the overall performance was not substantially affected by the composition of the control group, prespecified cutoff value, the country of origin, or different cutoff values (p > 0.05 for all). A strong recommendation for serum VEGF-D determination to aid in the diagnosis of LAM was made according to the GRADE. Conclusions: VEGF-D seems to have great potential implications for the diagnosis of LAM in clinical practice due to its excellent specificity and suboptimal sensitivity.

RESUMO Objetivo: O VEGF-D é um potencial biomarcador para linfangioleiomiomatose (LAM); entretanto, seu desempenho diagnóstico ainda não foi sistematicamente estudado. Métodos: Foram realizadas buscas nos bancos de dados PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science e Cochrane Library para identificar estudos primários sobre o VEGF-D com relação ao diagnóstico de LAM. A qualidade dos estudos foi avaliada por meio da ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). As estimativas sumárias de acurácia diagnóstica foram combinadas utilizando um modelo bivariado de efeitos aleatórios. Análises de subgrupo e de sensibilidade foram realizadas para explorar possíveis heterogeneidades. O sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) foi aplicado para avaliar a qualidade das evidências e indicar a força das recomendações. Resultados: Dez estudos envolvendo 945 pacientes eram de alto risco em qualidade, segundo a ferramenta QUADAS-2. Os parâmetros diagnósticos combinados foram indicados da seguinte forma: sensibilidade = 0,82 (IC95%: 0,71-0,90); especificidade = 0,98 (IC95%: 0,94-0,99); e OR diagnóstica = 197 (IC95%: 66-587). A ASC da análise summary ROC foi de 0,98. As análises de subgrupo e de sensibilidade revelaram que o desempenho global não foi substancialmente afetado pela composição do grupo controle, valor de corte pré-especificado, país de origem ou diferentes valores de corte (p > 0,05 para todos). Uma forte recomendação para a dosagem de VEGF-D sérico para auxiliar no diagnóstico de LAM foi feita de acordo com o sistema GRADE. Conclusões: O VEGF-D parece ter grandes implicações potenciais para o diagnóstico de LAM na prática clínica em virtude da excelente especificidade e sensibilidade subótima.

Linfagioleomiomatose pulmonar em paciente pediátrico: relato de caso / Pulmonar lymphagioleiomatosis in a pediatric patient: a case report

A linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) é considerada uma doença rara, com predileção de acometimento em mulheres durante período reprodutivo, principalmente entre a terceira e quarta década de vida. A doença é atualmente reconhecida como uma neoplasia de baixo grau e se caracteriza por proliferação de células musculares lisas atípicas no parênquima pulmonar. Dispneia, pneumotórax recorrente e tosse seca são as manifestações clínicas mais comuns. Em exames de imagem, é notada comumente a existência de hiperinsuflação, infiltrado intersticial reticulonodular e cistos de diferentes tamanhos em topografia pulmonar. A presença concomitante de angiomiolipomas pode ser verificada em alguns pacientes. Tais achados radiológicos, quando associados ao quadro clínico característico , falam a favor do diagnóstico de LAM, sendo possível a confirmação pela histopatologia. A despeito das diferentes formas de tratamento existentes para a LAM, ainda não existe medida curativa para a doença. Em geral, os pacientes evoluem com contínua deterioração da função pulmonar, com predomínio de um distúrbio ventilatório obstrutivo que deve ser diferenciado de outras afecções mais prevalentes, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Neste trabalho, relata-se um caso de paciente em idade pediátrica, com presença de achados clínicos e radiológicos compatíveis com o diagnóstico de LAM, ainda que fora da faixa etária usual de acometimento da doença.

Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease which affects women during reproductive age mainly between thirdies and forties. Currently the disease is recognized with a low grade neoplasm and it is characterized by proliferation of atypical smooth muscle cells in the lung parenchyma. Dyspnea, recurrent pneumothorax and dry cough are the most common clinical manifestations. On imaging studies, the presence of hyperinsuflation, interstitial infiltrates reticulonodular and cysts of different sizes in lung topography is common. The concomitant presence of angiomyolipoma can be recorded in some patients. When associated with the usual clinical condition, the radiological findings suggest the diagnosis of LAM and it can be confirmed by histopathology. Despite of different forms of treatment for LAM, there is still no curative method for it. In general, the patients develop continuous deterioration of lung function with a predominance of obstructive lung disorder which must be distinguished from other more prevalent diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. In this paper, we report a case of a child with the presence of clinical and radiological findings compatible with the diagnosis of LAM although it is outside the usual age of onset of the disease.

Use of sirolimus in the treatment of lymphangioleiomyomatosis: favorable responses in patients with different extrapulmonary manifestations / Uso de sirolimo no tratamento de linfangioleiomiomatose: resposta favorável em pacientes com diferentes manifestações extrapulmonares

OBJECTIVE: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that is currently considered a low-grade neoplasm with metastatic potential and variable progression. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, such as sirolimus and everolimus, have recently become a treatment option for LAM patients, especially those with extrapulmonary manifestations. The objective of the present study was to describe a case series of four patients with LAM in Brazil who showed significant improvement, particularly in their extrapulmonary manifestations, after treatment with sirolimus (at 1-4 mg/day). METHODS: We describe four cases of LAM patients with different extrapulmonary manifestations who were treated with sirolimus. RESULTS: After treatment with sirolimus for 12 months, one patient presented resolution of severe chylothorax; one had a significant reduction in renal angiomyolipoma volume; and one showed significant regression of retroperitoneal lymphangioleiomyomas and abdominal lymph node enlargement. After treatment with sirolimus for 6 months, the remaining patient had a significant reduction in the volume of a massive retroperitoneal lymphangioleiomyoma. CONCLUSIONS: Our findings confirm that mTOR inhibitors are beneficial for patients with LAM, especially those with extrapulmonary manifestations, such as renal angiomyolipoma, lymphangioleiomyomas, and chylous effusions. However, certain aspects, such as the optimal dose, duration of treatment, and long-term adverse effects, have yet to be sufficiently clarified for mTOR inhibitors to be incorporated into LAM management protocols. .

OBJETIVO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara que é atualmente considerada uma neoplasia de baixo grau com potencial metastático e evolução variável. Os inibidores de mammalian target of rapamycin (mTOR), como o sirolimo e o everolimo, recentemente se tornaram uma opção para o tratamento de pacientes com LAM, especialmente daqueles com manifestações extrapulmonares. O objetivo deste estudo foi descrever quatro casos de pacientes com LAM no Brasil que apresentaram melhora, especialmente das manifestações extrapulmonares, após tratamento com sirolimo (em doses de 1-4 mg/dia). MÉTODOS: Descrevemos quatro casos de pacientes com LAM e diferentes manifestações extrapulmonares tratados com sirolimo. RESULTADOS: Após o tratamento com sirolimo por 12 meses, um paciente apresentou resolução do quilotórax de difícil manejo, um paciente teve redução significativa do volume do angiomiolipoma renal, e uma paciente apresentou regressão importante de linfangioleiomiomas retroperitoneais e linfonodomegalias abdominais. Após tratamento com sirolimo por 6 meses, um paciente apresentou redução significativa de volumoso linfangioleiomioma retroperitoneal. CONCLUSÕES: Nossos achados confirmam que os inibidores de mTOR são benéficos para pacientes com LAM, especialmente para aqueles com manifestações extrapulmonares, tais como angiomiolipomas renais, linfangioleiomiomas e derrames de origem quilosa. Entretanto, alguns pontos, tais como a dose ideal, a duração do tratamento e os efeitos adversos em longo prazo, ainda precisam ser esclarecidos para que os inibidores de mTOR possam ser incorporados na abordagem da LAM. .

Avaliação do impacto de um programa de reabilitação pulmonar na capacidade de exercício em portadoras de linfangioleiomiomatose

Introdução: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma neoplasia de baixo grau, frequentemente associada à redução na capacidade de exercício, secundária a múltiplos fatores incluindo alteração de troca gasosa, limitação ventilatória e hiperinsuflação dinâmica (HD). A reabilitação pulmonar (RP) tem benefícios bem estabelecidos em diversas doenças pulmonares crônicas, porém não foi estudada na LAM. Objetivos: Avaliar o impacto de um programa de RP, comparativamente a um grupo controle, em portadoras de LAM, nos seguintes parâmetros: capacidade de exercício (objetivo primário), HD, dispneia, nível de atividade física diária, qualidade de vida, ansiedade e depressão, função pulmonar e força muscular. Metodologia: Ensaio clínico, controlado, não-randomizado, incluindo 21 pacientes com LAM no grupo RP e 19 no grupo controle. A RP teve duração de 3 meses, compreendendo 24 sessões de uma hora de duração (30 minutos de exercício aeróbico e 30 minutos de treinamento de força muscular). A avaliação inicial incluiu um teste de exercício cardiopulmonar (TECP) máximo incremental. As seguintes variáveis foram avaliadas antes e após a RP ou observação (grupo controle): capacidade de exercício, através do tempo até o limite da tolerância (Tlim) no teste de exercício cardiopulmonar (TECP) com carga constante; distância percorrida e dessaturação de oxigênio no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M); dispneia (escala de dispneia do Medical Research Council modificada - mMRC, Índice de Dispneia Basal - BDI, e Índice Transicional de Dispneia - TDI); nível de atividade física diária (pedômetro); qualidade de vida relacionada à saúde (Questionário Respiratório de St George's, SGRQ); ansiedade e depressão (Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, HADS); provas de função pulmonar (PFP) e força muscular (uma repetição máxima, 1 RM)...

Introduction: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a low-grade neoplasm, which is frequently associated with reduced exercise capacity, secondary to multiple factors including gas exchange impairment, ventilatory limitation and dynamic hyperinflation (DH). Pulmonary rehabilitation (PR) has proven benefits in many chronic pulmonary diseases but it was not evaluated in LAM. Objectives: To evaluate the impact of a PR program in women with LAM, when compared to a control group, in the following parameters: exercise capacity (primary outcome), DH, dyspnea, daily physical activity, quality of life, anxiety and depression, lung function and muscle strength. Methods: A non-randomized controlled clinical trial that included 21 LAM patients in the PR group and 19 in the control group. The PR program lasted 3 months, comprising 24 sessions of 1 hour (30 minutes of aerobic exercise and 30 minutes of muscle strength training). The initial evaluation included a maximum incremental cardiopulmonary exercise test (CPET). The following variables were assessed before and after PR or observation (control group): exercise capacity using the tolerable limit duration (Tlim) in constant work rate (CWR) exercise testing; walking distance and oxygen desaturation (six-minute walk test, 6MWT), dyspnea (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale -mMRC; Basal Dyspnea Index - BDI, and Transitional Dyspnea Index -TDI); daily physical activity (pedometer); health-related quality of life (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ); anxiety and depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS); pulmonary function tests (PFT) and muscle strength (one-repetition maximum, 1RM)...

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: biomarcadores e resposta funcional pulmonar / Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: biomarkers and pulmonary function response

OBJETIVO: Avaliar o bloqueio da metaloproteinase da matriz (MMP)-2 e da MMP-9 e a variação do VEF1 em pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) após o uso de doxiciclina, um conhecido inibidor de MMP, durante 12 meses. MÉTODOS: Ensaio clínico aberto de braço único no qual as pacientes com diagnóstico de LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) durante 12 meses. Elas foram submetidas a prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos, avaliação da qualidade de vida e coleta de amostras séricas e urinárias para dosagem de MMP-2, MMP-9 e VEGF-D antes do início do tratamento com doxiciclina e após 6 e 12 meses de tratamento. RESULTADOS: Trinta e uma pacientes com LAM receberam doxiciclina durante 12 meses. Embora tenha havido um bloqueio efetivo da MMP-9 urinária e da MMP-2 sérica após o tratamento, os níveis séricos de MMP-9 e VEGF-D permaneceram estáveis. Com base na resposta à doxiciclina (determinada pela variação do VEF1), as pacientes foram divididas em dois grupos: respondedoras (doxi-R; n = 13) e não respondedoras (doxi-NR; n = 18). As pacientes com alterações espirométricas leves apresentaram melhor resposta à doxiciclina. Os efeitos colaterais mais comuns foram epigastralgia, náusea e diarreia, todos de leve intensidade. CONCLUSÕES: Em pacientes com LAM, o tratamento com doxiciclina resulta em um bloqueio eficaz das MMP, além de melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida daqueles com doença menos grave. No entanto, esses benefícios não parecem estar relacionados ao bloqueio das MMP, o que sugere um mecanismo de ação diferente. (Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos - ReBEC; número de identificação RBR-6g8yz9 [http://www.ensaiosclinicos.gov.br]).

OBJECTIVE: To assess blockade of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9, as well as the variation in FEV1, in patients with lymphangioleiomyomatosis (LAM) treated with doxycycline (a known MMP inhibitor) for 12 months. METHODS: An open-label, single-arm, interventional clinical trial in which LAM patients received doxycycline (100 mg/day) for 12 months. Patients underwent full pulmonary function testing, a six-minute walk test, and quality of life assessment, as well as blood and urine sampling for quantification of MMP-2, MMP-9, and VEGF-D levels-at baseline, as well as at 6 and 12 months after the initiation of doxycycline. RESULTS: Thirty-one LAM patients received doxycycline for 12 months. Although there was effective blockade of urinary MMP-9 and serum MMP-2 after treatment, there were no significant differences between pre- and post-doxycycline serum levels of MMP-9 and VEGF-D. On the basis of their response to doxycycline (as determined by the variation in FEV1), the patients were divided into two groups: the doxycycline-responder (doxy-R) group (n = 13); and the doxycycline-nonresponder (doxy-NR) group (n = 18). The patients with mild spirometric abnormalities responded better to doxycycline. The most common side effects were mild epigastric pain, nausea, and diarrhea. CONCLUSIONS: In patients with LAM, doxycycline treatment results in effective MMP blockade, as well as in improved lung function and quality of life in those with less severe disease. However, these benefits do not seem to be related to the MMP blockade, raising the hypothesis that there is a different mechanism of action. (Brazilian Registry of Clinical Trials - ReBEC; identification number RBR-6g8yz9 [http://www.ensaiosclinicos.gov.br]).

Doxiciclina em pacientes com linfangioleiomiomatose: segurança e eficácia no bloqueio de metaloproteinases / Doxycycline use in patients with lymphangioleiomyomatosis: safety and efficacy in metalloproteinase blockade

OBJETIVO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é caracterizada pela presença de cistos pulmonares, cuja formação está associada à hiperreatividade de metaloproteinases de matriz (MMP), principalmente MMP-2 e MMP-9. Objetivamos comparar os níveis dessas MMPs entre pacientes com LAM e controles saudáveis, assim como avaliar, nas pacientes com LAM, a segurança e a eficácia do tratamento com doxiciclina, um potente inibidor de MMPs. MÉTODOS: Estudo clínico prospectivo no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por seis meses, coletando-se amostras de urina e sangue para a dosagem de MMP-2 e MMP-9 antes e ao final do período. Foram ainda obtidas amostras de 10 mulheres saudáveis. RESULTADOS: De 41 pacientes com LAM que iniciaram o tratamento, 34 concluíram o protocolo. Os níveis de MMP-9 sérica e urinária foram significativamente inferiores no grupo controle (p < 0,0001). Comparando-se os valores antes e após o tratamento, a mediana do nível sérico da MMP-9 reduziu de 919 ng/mL para 871 ng/mL (p = 0,05), enquanto a mediana da dosagem urinária de MMP-9 diminui de 11.558 pg/mL para 7.315 pg/mL (p = 0,10). A mediana da MMP-2 sérica apresentou um decréscimo significativo após o tratamento (p = 0,04). Não foram detectados níveis de MMP-2 urinária. Epigastralgia, náuseas e diarreia foram os efeitos adversos mais prevalentes, e geralmente autolimitados. Apenas 1 paciente interrompeu o tratamento devido a efeitos colaterais. CONCLUSÕES: Pela primeira vez, conseguiu-se evidenciar em pacientes com LAM a redução dos níveis séricos e urinários de MMPs após o uso de doxiciclina, que se mostrou uma medicação segura, com efeitos colaterais leves e toleráveis.

OBJECTIVE: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is characterized by lung cysts, whose development is associated with matrix metalloproteinase (MMP) hyperactivity, principally that of MMP-2 and MMP-9. Our objective was to compare LAM patients and controls in terms of the levels of these MMPs, as well as to determine the safety and efficacy of treatment with doxycycline, a potent MMP inhibitor. METHODS: Prospective clinical study involving female LAM patients who received doxycycline (100 mg/day) for six months. Urine and blood samples were collected for the quantification of MMP-2 and MMP-9 before and after the treatment period. Samples from 10 healthy women were also collected. RESULTS:Of the 41 LAM patients who started the treatment, 34 completed the protocol. Serum and urinary MMP-9 levels were significantly lower in the controls than in the LAM patients (p < 0.0001). Comparing pre- and post-treatment values, we found that the median level of MMP-9 in serum decreased from 919 ng/mL to 871 ng/mL (p = 0.05), whereas that of MMP-9 in urine decreased from 11,558 pg/mL to 7,315 pg/mL (p = 0.10). After treatment, the median level of MMP-2 in serum was significantly lower (p = 0.04) and urinary MMP-2 levels were undetectable. Nausea, diarrhea, and epigastric pain were the most prevalent adverse affects and were often self-limiting. There was only one case in which the patient discontinued the treatment because of side effects. CONCLUSIONS: We have demonstrated, for the first time, a decrease in serum and urine levels of MMPs in LAM patients treated with doxycycline, which proved to be a safe medication, with mild and well-tolerated side effects.

Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose / Evolution of pulmonary function after treatment with goserelin in patients with lymphangioleiomyomatosis

Nas células musculares lisas atípicas características da linfangioleiomiomatose (LAM) encontram-se receptores de estrogênio e progesterona, de modo que o tratamento anti-hormonal pode ser considerado uma opção, mas ainda com resultados controversos. O objetivo deste trabalho foi avaliar retrospectivamente parâmetros hormonais e espirométricos em nove mulheres com LAM após o tratamento com goserelina por um ano. Houve um aumento médio de 80 mL e 130 mL, respectivamente, em VEF1 e CVF, assim como bloqueio hormonal efetivo. Ainda não se pode excluir um potencial efeito favorável da utilização de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina em pacientes com LAM, reforçando a necessidade de ensaios randomizados.

In the atypical smooth muscle cells that are characteristic of lymphangioleiomyomatosis (LAM), there are estrogen and progesterone receptors. Therefore, anti-hormonal therapy, despite having produced controversial results, can be considered a treatment option. The objective of this retrospective study was to evaluate hormonal and spirometric data for nine women with LAM after one year of treatment with goserelin. The mean increase in FEV1 and FVC was 80 mL and 130 mL, respectively. There was effective blockage of the hormonal axis. It is still not possible to exclude a potential beneficial effect of the use of gonadotropin-releasing hormone analogues in LAM patients, which underscores the need for randomized trials.